De l’approvisionnement à la bonne localisation des histones, pierres angulaires de l’intégrité du génome

L’équipe de Geneviève Almouzni, directrice de l’unité « Dynamique nucléaire et plasticité du génome » Institut Curie/UMR218 CNRS montre dans deux publications parues dans Molecular Cell comment la cellule garantit le « bon usage » des histones.
Pour comprendre toute l’importance de ces deux découvertes, il faut revenir sur la fonction des histones… Ce sont des briques essentielles dans l’organisation spatiale et la compaction du matériel génétique dans le noyau en chromatine. Mais, au-delà de la « simple » compaction au sein du noyau cellulaire d’environ 2m d’ADN dans un volume dont le diamètre est d’environ 5 µm, cette organisation fournit des informations s’ajoutant à celles du code génétique. Leur importance est au cœur des recherches actuelles dans le domaine de l’épigénétique, une nouvelle discipline aux frontières de la génétique.
« L’épigénétique pourrait s’apparenter à un chef d’orchestre cellulaire qui va moduler la manière dont est lue la partition ADN dans les cellules et ainsi définir une identité spécifique pour chaque type de cellule » explique Geneviève Almouzni. Un patrimoine génétique commun à l’ensemble de nos cellules lu de manière distincte permet ainsi d’identifier les cellules de la peau des cellules de l’œil, par exemple. Geneviève Almouzni depuis son arrivée en tant que jeune chef d’équipe à l’Institut Curie en 1994 s’est investie dans ce domaine de recherche. Devenue depuis 1999 directrice d’une unité de recherche, elle a largement contribué à « défricher» cet axe de recherche en pleine explosion. Les histones : une forme de langage supplémentaire pour la cellule ?
« Lorsque l’ADN s’enroule autour des histones pour former le premier degré de compaction, il fournit un répertoire d’informations qui s’ajoutent à celles fournies par le génome, il est donc essentiel de comprendre comment gérer leur utilisation » explique Geneviève Almouzni. Très conservées au cours de l'évolution, les histones, sont les protéines les plus abondantes dans le noyau cellulaire. Au total chaque cellule dispose de 60 millions d'histones, ce qui représente une masse voisine de celle du matériel génétique, un potentiel important à considérer !
L’équipe de Geneviève Almouzni montre que c’est la protéine NASP, un chaperon d’histone, qui administre le stockage de deux familles d’histones, H3 et H4 (1). Elle gère leur dégradation ou leur production pour pouvoir répondre rapidement aux besoins de la cellule. Ainsi quand la cellule se divise, et qu’elle a besoin de reproduire son organisation en chromatine, les histones nécessaires sont disponibles. De même quand le matériel génétique est abîmé et doit être réparé, une situation accidentelle non prévisible pour la cellule, des histones doivent être « prêtes » pour garantir la capacité à restituer une organisation originelle ». La protéine NASP doit toujours être prête à répondre à l’imprévu dans la cellule. Car une mauvaise gestion de « l’imprévu » peut entraîner des défaillances cellulaires. A chaque histone sa place !

Dans une seconde publication (2), cette même équipe s’est intéressée aux différentes voies permettant aux histones H3.1 et H3.3 d’occuper la place qui leur est assignée. Une tâche difficile puisque ces deux histones sont extrêmement proches chimiquement. Cette fonction incombe à deux autres chaperons d’histone, respectivement CAF-1 et HIRA. Si ces deux protéines garantissent le « bon » rangement de H3.1 et H3.3, HIRA peut aussi jouer les sauveteurs au moment de la réplication quand la cellule duplique son matériel génétique pour donner deux cellules filles : au besoin, cette protéine « comble les trous » laissés par l’absence d’autres types d’histones avec H3.3.
Résultat : l’intégrité de l’organisation spatiale du génome est sauvegardée. HIRA serait un gardien de l’organisation du génome. Or, des défauts d’organisation peuvent compromettre le fonctionnement du génome et, dans certains cas, conduire à des situations pathologiques telles que des cancers. L’équipe de Geneviève Almouzni continue à faire progresser les connaissances sur l’organisation spatiale du matériel génétique en évaluant sa stabilité au fil des divisions cellulaires, une manière de relier génétique et épigénétique.

A l'intérieur du noyau, l'ADN est assemblé en une structure hautement organisée, la chromatine :

• La double hélice d'ADN (d'un diamètre de 2 nanomètres) s’enroule dans un premier temps autour de protéines qui facilitent sa compaction, les histones, pour former des nucléosomes qui s’enchaînent comme dans un collier de perles.
• Ce collier de perles se replie ensuite sur lui-même pour former une fibre.
• Cette fibre chromatinienne peut encore se replier. La forme de compaction ultime est observée dans les chromosomes lors de la division cellulaire.

(1) A Specific Function for the Histone Chaperone NASP to Fine-Tune a Reservoir of Soluble H3-H4 in the Histone Supply Chain Adam J.L. Cook, Zachary A. Gurard-Levin, Isabelle Vassias, and Geneviève Almouzni Mol Cell. 2011 Dec 23;44(6):918-27.

(2) Dynamics of Histone H3 Deposition In Vivo Reveal a Nucleosome Gap-Filling Mechanism for H3.3 to Maintain Chromatin Integrity Dominique Ray-Gallet, Adam Woolfe, Isabelle Vassias, Céline Pellentz, Nicolas Lacoste, Aastha Puri, David C. Schultz, Nikolay A. Pchelintsev, Peter D. Adams, Lars E.T. Jansen, and Geneviève Almouzni Mol Cell. 2011 Dec 23;44(6):928-41.